十多年来（lái），德国马克斯普朗克（kè）生（shēng）物物理研究所分（fèn）子（zǐ）生物学家马丁·贝克及（jí）其同事一直试图拼凑出（chū）世界上最难的拼图游戏之一：人类细胞中（zhōng）最大分子机器的详（xiáng）细模（mó）型。这个庞（páng）然大物（wù）被称为核孔复合体，控制着分（fèn）子进出细（xì）胞核的流动，而细胞核正是基因组所在之处。每个细（xì）胞中都存在数百个这样的复合物，每个都由（yóu）超过1000种（zhǒng）蛋白（bái）组成，它们形（xíng）成（chéng）一个环，镶嵌在核膜（mó）上。

这1000块拼图由30多种蛋白质构建块组成，它们以（yǐ）多种方（fāng）式交织在一起（qǐ）。让拼图更难的是，实验（yàn）确定的这些构建块（kuài）的（de）三维结（jié）构是（shì）来自许多物种的结构（gòu）大杂（zá）烩，并不（bú）能总是很好（hǎo）地（dì）融合在一起。而且（qiě），拼图的终极目（mù）标，即（jí）核孔复合体的低分辨率三（sān）维视图缺乏足够的细（xì）节（jiē），人们无法知道需要有多少块能精确地拼在一（yī）起。

2016年，贝克团队（duì）报告了一个模（mó）型，它覆盖了核孔复合体（tǐ）约30%以及30个构建块的约一半，称为Nup蛋白。2021年7月（yuè），深度思（sī）维（wéi）公司公开了一款名为阿（ā）尔法（fǎ）折叠（dié）2的人工（gōng）智能（AI）工具。该（gāi）软件可从蛋白（bái）质（zhì）的基因（yīn）序列中（zhōng）预测其三（sān）维结构，并且大（dà）部分情况下是精确（què）的。这改变了贝克的任务，以及成千上万其他生（shēng）物（wù）学家的研究。

在某些（xiē）情（qíng）况下，AI为科（kē）学家们（men）节省了时（shí）间（jiān）；在其（qí）他情况下，它使（shǐ）以（yǐ）前难（nán）以想象（xiàng）或极不现实的研究成为（wéi）可能。尽管它有局限性，但它的发展已经不可（kě）阻（zǔ）挡。

“一鸣惊人”的成功（gōng）

2020年12月（yuè），阿尔（ěr）法折叠引起（qǐ）了轰动。当时，它（tā）在（zài）一场名为“蛋白质结构预测关键（jiàn）评估”的比赛中大放异彩。而阿尔（ěr）法（fǎ）折叠2的预（yù）测平均而言已（yǐ）与大多数实验数（shù）据（jù）不（bú）相上下。

在（zài）阿尔法折叠算法广泛开源之前，美国华盛顿大学（xué）医学院蛋白质设（shè）计研究所（suǒ）研究人员开发了AI工具RoseTTAFold，其拥有可（kě）媲美（měi）阿（ā）尔法折叠2的蛋（dàn）白质结（jié）构预测（cè）超高准确（què）度，而且（qiě）速度更快、所（suǒ）需计算机处理能力更低。

2021年7月15日，深度（dù）思（sī）维宣布，它已（yǐ）经使用阿尔法折（shé）叠预测了几乎（hū）每一种人类制造的（de）蛋白质的结构，以及其他20种被广泛研究的生（shēng）物的整个蛋（dàn）白（bái）质组（比如小鼠和大肠杆菌），共计超过36.5万（wàn）个结构。深（shēn）度思维还将这些（xiē）数据公开发布（bù）到欧洲生物（wù）信息（xī）学研究所维（wéi）护的数据（jù）库（kù）中，这个数据库已扩展到近100万个结构。

今（jīn）年，深度思维计划（huá）发布总计超（chāo）过1亿（yì）个结构预测。这几（jǐ）乎占所有已（yǐ）知蛋白质的一（yī）半，是蛋白质数（shù）据库(PDB)结构库中实验确定（dìng）的蛋白质数量的数百倍。阿（ā）尔法（fǎ）折叠还部署了深度学（xué）习神经网络，目前已（yǐ）经（jīng）接受了PDB和其他（tā）数据库中的数十万个实验确定的（de）蛋（dàn）白（bái）质结（jié）构和序列的训练。

从结构角度解答（dá）新科学问题

阿尔法折叠（dié）解决（jué）结构的能力给生（shēng）物学家们留下了深（shēn）刻的印象（xiàng）。“只（zhī）要一（yī）种蛋白质卷曲成（chéng）单一的明确的三维（wéi）结构，阿尔法折叠的预（yù）测就很难被（bèi）推翻。”瑞典（diǎn）斯德哥尔摩大学蛋白质生物信（xìn）息（xī）学家阿恩·埃洛夫松说，“这是一种一键式解决方案，你可能会得（dé）到最佳模型。”

英国伦敦大学学院计（jì）算生物学家克里斯（sī）汀·奥伦（lún）戈团（tuán）队正在利用其确定新的蛋白（bái）质种类，并发（fā）现了（le）数百、甚至（zhì）数（shù）千个潜（qián）在的新蛋白质家族，扩大（dà）了（le）科学家对蛋白质（zhì）外观（guān）和功（gōng）能（néng）的了解。在另一项工作中，该（gāi）团（tuán）队正在搜索从海（hǎi）洋和废（fèi）水中收集的DNA序列数据库，试图识别（bié）新的分（fèn）解塑（sù）料的酶。

美国哈佛大学进（jìn）化生物学（xué）家谢尔（ěr）盖·奥夫钦尼科夫表示，将（jiāng）任何蛋白质（zhì）编（biān）码的基因序列（liè）转化（huà）为可靠（kào）结（jié）构的能力都非（fēi）常可贵。研究人员（yuán）通过比较基因序列，以确定生（shēng）物及其基因在不同（tóng）物种之间的（de）关系。但对于远亲（qīn）基因，仅（jǐn）通过（guò）比较，可能找不到进化上的近（jìn）亲，因为序（xù）列发生了太大的变化。而通过比（bǐ）较蛋白质结构，其变化速度往往不如基（jī）因序列那么快，研（yán）究人员或能揭（jiē）示被忽视的古老关（guān）系。这为研究蛋白质的进化（huà）和生命起源提供了一个（gè）绝（jué）佳的机会。

存在一定局限性

目前已有尝（cháng）试证（zhèng）明（míng），阿尔法折叠不具备预测蛋白质新突变后（hòu）果的（de）能力，因（yīn）为没有与进化相关的序（xù）列来检验。

研究人员表示，许（xǔ）多蛋白质具（jù）有多种构（gòu）象，并（bìng）与DNA和RNA等（děng）配（pèi）体、脂肪（fáng）分子和铁等矿物（wù）质一起（qǐ）发挥作用，但阿尔（ěr）法折叠的预测是针对孤立结构，它不能真正处理（lǐ）那些可在不同构象中采用（yòng）不同结构的蛋白质。

美国哥伦比亚大学的计算生物学（xué）家穆罕默（mò）德·库雷（léi）希（xī）说，开发下一代神经网络将是一个巨大的（de）挑战。目前还无法获得大量的（de）数（shù）据来捕捉蛋白质动力学，或者蛋白质可能与之相互作用的数万亿个较小分子（zǐ）的形状。

欧洲生（shēng）物信（xìn）息学研究所计算生物学家珍妮特·桑顿认（rèn）为，阿尔（ěr）法折（shé）叠（dié）最大的影响之一可能只是说服生（shēng）物学（xué）家对计算和理论方法的见解持更开放的态度。“对我来说，这场革命就是观念的改变”。

但阿尔法（fǎ）折叠革命激（jī）发了（le）欧洲分子生物学实验室结构（gòu）建模师扬（yáng）·科辛斯基的远大梦想。他设想，受阿尔法（fǎ）折叠启发（fā）的工具不仅可用来对单个（gè）蛋白（bái）质和复合体进行建模，还可用来（lái）对（duì）整（zhěng）个细胞器甚至细胞进行建模（mó），直到完整单个蛋白质分子，“这是我们在接下来的几十年里要追寻的梦想（xiǎng）”。